Sau khi tốt nghiệp Cornell, O'Neill chấp nhận vị trí giảng viên tại Viện Đại học Princeton.[7] Tại đây, ông bắt đầu nghiên cứu về vật lý hạt năng lượng cao. Năm 1956, năm thứ hai giảng dạy, ông đã xuất bản một bài báo dài hai trang với giả thuyết rằng các hạt được tạo ra bởi máy gia tốc hạt có thể được lưu trữ trong vài giây trong vòng lưu trữ.[1] Các hạt được lưu trữ sau đó có thể được định hướng để va chạm với một chùm hạt khác. Điều này sẽ làm tăng năng lượng của sự va chạm hạt so với phương pháp trước đó, hướng chùm tia vào một mục tiêu cố định.[3] Ý tưởng của ông không được cộng đồng vật lý chấp nhận ngay lập tức.[4]

O'Neill trở thành trợ lý giáo sư tại Princeton năm 1956 và phong giáo sư vào năm 1959.[4][5] Ông đến thăm Viện Đại học Stanford vào năm 1957 để gặp Giáo sư Wolfgang K. H. Panofsky.[13] Điều này dẫn đến sự hợp tác giữa Princeton và Stanford để xây dựng Thí nghiệm Chùm tia Va chạm (CBX).[14] Nhờ khoản tài trợ 800.000 đô la từ Văn phòng Nghiên cứu Hải quân, việc xây dựng các vòng lưu trữ hạt đầu tiên bắt đầu vào năm 1958 tại Phòng thí nghiệm Vật lý Năng lượng Cao Stanford.[15][16] Ông đã tìm ra cách thu giữ các hạt và, bằng cách bơm không khí ra ngoài để tạo chân không, lưu trữ chúng đủ lâu để thử nghiệm chúng.[17][18] CBX đã lưu trữ chùm tia đầu tiên vào ngày 28 tháng 3 năm 1962. O'Neill trở thành giáo sư vật lý chính thức vào năm 1965.[3]

Phối hợp với Burton Richter, O'Neill đã thực hiện thí nghiệm vật lý chùm tia va chạm đầu tiên vào năm 1965. Trong thí nghiệm này, các chùm hạt từ Máy gia tốc tuyến tính Stanford được thu thập trong các vòng lưu trữ của nó và sau đó hướng vào va chạm ở mức năng lượng 600 MeV. Vào thời điểm đó, đây là năng lượng cao nhất liên quan đến một vụ va chạm hạt. Kết quả đã chứng minh rằng điện tích của một electron được chứa trong một thể tích nhỏ hơn 100 attometers. O'Neill coi thiết bị của mình chỉ có khả năng lưu trữ trong vài giây, nhưng, bằng cách tạo ra một khoảng chân không thậm chí còn mạnh hơn, số khác có thể tăng tốc độ này lên hàng giờ.[3] Năm 1979, ông, cùng với nhà vật lý David C. Cheng, đã viết cuốn sách giáo khoa trình độ đại học nhan đề Elementary Particle Physics: An Introduction (Vật lý hạt cơ bản: Dẫn luận).[5] Ông đã rời bục giảng và về nghỉ hưu năm 1985, nhưng vẫn gắn bó với Princeton với tư cách là giáo sư danh dự cho đến khi qua đời.[3]